うつ病の神経生理学的マーカーの統合

Integrating neurobiological markers of depression 2011 Archives of General Psychiatry

今日においては精神医学的診断は行動的症状と経過に基づいて行われているが、近年は精神疾患の神経生理学的マーカーに対する興味はそれに変わるものとして生じてきている。しかし、現在の分類の方法は主に単一の生物学的マーカーのデータに基づいており、それにより症状の複雑なパターンを特徴化することが困難になっている。本研究の目的は、複数の症状と関連した神経活動と関連した脳画像データを統合し、脳活動の推定モデルに由来するうつ病の文脈における実用性を示すことである。２群の被験者がうつ病と関連した３つの課題遂行中のfMRI測定に参加した。被験者はうつ病と診断された患者と、性別や年齢、喫煙、利き手等を一致させた健常者３０人ずつを群に分けた。３つの課題の神経活動のパターンに基づいて患者の分類の精度を検証した。情動や気分と関連したデータの統合は、単一のデータを用いるよりも分類の精度を高めた。予測モデルからは中性顔と大報酬と安全手がかりの神経活動の組み合わせはうつ病の予測因子として余剰なものではなかった。全体の分類と関連した脳領域は、情動処理と刺激特徴の分析と関連した複雑なパターンを構成した。我々の脳画像データの統合の方法は、複数の症状と関連した神経活動と関連し高い精度の分類アルゴリズムを提供した。バイオマーカーの統合データは情動と報酬の処理と関連したデータがうつ病の高い精度の分類に不可欠であることを示した。将来は、より大規模な研究において、バイオマーカーに基づく診断アルゴリズムの臨床応用の可能性を検討すべきである。

先にやられた。現実は厳しいもののこれの上を行くデザインでやるしかない。

治療遺伝子：5HTTLPRと心理療法に対する反応

Therapygenetics: the 5HTTLPR and response to psychological therapy　2011　Molecular Psychiatry

要約がないので翻訳はしないことにする。セロトニントランスポーター遺伝子多形のssは不安障害の子供に対するCBTの効果が６ヶ月後のフォローアップ時に低下するという論文。Trends in Cognitive ScienceのSpecial Issueでも紹介されていたが、心理療法の個別化であったり、より特異的な認知機能やそれに特化した心理療法の発展に期待が持てる話題である。日本ではまず興味を持たれない話題だが。

曝露中の感情の変化と持続

Emotional variability and sustained arousal during exposure 2011 Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry

恐怖症や不安に体する伝統的な曝露療法は恐怖反応の減少を学習の指標として用いていた。しかし、近年の動物モデルでは曝露の際の恐怖反応の持続と上昇は長期的に良好な予後を予測しうると示唆されている。曝露中の覚醒の持続を５９人のスピーチ恐怖のアナログサンプルを対照に検討した。被験者は、曝露の際にさらに恐怖刺激を加えられる場合と加えられない場合の曝露療法に振り分けられた。群を分けることによって曝露の１週間後の結果は予測されなかった。どのような変数が予後を予測するかについての回帰分析からは、曝露中の覚醒の持続と主観的恐怖反応は、人口統計学的指標と曝露前の恐怖の程度を調整することで、フォローアップにおける恐怖の低下を予測した。追加された恐怖刺激は予測された効果を生じさせることに失敗した。しかし、何人かの被験者は曝露中の覚醒が持続され、それが良好な予後と関連することが示された。曝露中の覚醒の持続と恐怖反応の変化は、曝露における恐怖の順化よりもより良い予測因子であることが示唆された。

スピーチ恐怖ではなく、単純に疼痛等による恐怖条件付けの消去のための曝露ではどうか？社会的な刺激は複雑な処理を経るので、追加された恐怖刺激にたいする反応はスピーチ恐怖の被験者と行っても個人差がありそうである。伝統的なemotional processing thepryに従えば、この研究のように曝露中の恐怖や覚醒の程度は曝露の効果と関連するだろう。しかし、もう少し単純な恐怖条件付けで再検討する方が良いように思う。

全般性不安障害と大うつ病性障害の感情処理の潜在的制御における共通した異常と疾患特異的な補償作用

Common abnormalities and disorder-specific compensation during implicit regulation of emotional processing in generalized anxiety and major depressive disorders. 2011 American Journal of Psychiatry

不安障害と大うつ病性障害は、両方とも感情の処理と制御における異常が関連している。しかし、神経科学のレベルではこれらの共通点と相違点はほとんど明らかになっていない。本研究では、観察可能な行動指標と不安障害とうつ病に関連した辺縁系ー前頭領域の活動を伴う刺激を用いた感情不一致課題を用いた検討を行った。３２人の対照健常者と１８人の全般性不安障害の患者、１４人の大うつ病性障害の患者、２５人の全般性不安障害と大うつ病性障害の併存する患者が、顔表情の分類を単語のラベリングを無視して行う感情不一致課題を行い、fMRIの測定を行った。ここでは、不一致の制御に関する試行間の変化を行動指標と神経活動で比較検討した。行動指標からは、全般性不安障害を有する患者に感情の不一致の潜在的制御の失敗がみられた。対照的に、VACCと扁桃体の活動と結合性の異常が全患者群で示された。しかし、大うつ病性障害のみの患者ではこの活動の低下が、外側前頭前野の活動によって補償され、これらの活動は行動指標で示される潜在的制御の成功と相関していた。これらの結果はVACCと扁桃体における不安障害と大うつ病性障害の共通した異常を示しており、遺伝疫学的に共通していることと関連していると思われる。うつ病における認知的制御の補償的作用は、潜在的レベルでも生じうる障害と補償作用の相互作用による精神病理学的に複雑な性質を示唆していると考えられる。

認知課題においてうつ病で前頭前野の活動上昇が補償作用として生じることが有りうるという点は、解釈としては脳をフルに使わないと課題ができないということか。今後引用されることが多い論文になるかもしれない。

うつ病治療の認知メカニズム

Cognitive mechanisms of treatment in depression 2011 Neuropsychopharmacology

認知の以上はうつ病の中核的特徴であり、感情情報に対するネガティブなバイアスも同様だが、それはうつ病の症状の原因なのか結果だろうか？ここでは、我々はうつ病の“認知神経心理学的”モデルを提案し、ネガティブな情報処理のバイアスがうつ病症状の生起の中核的な原因であることを示し、このバイアスを根絶することによって治療において有益であることを示す。我々は,
現在のうつ病患者については簡潔に、うつ病のハイリスク群と抗うつ治療については詳細に、このモデルと関連したエビデンスをレビューする。現在のうつ病患者と同様にネガティブバイアスは神経質傾向や遺伝的リスク、以前のうつ病の罹患歴などの為にうつ病の脆弱性として見いだされる。近年のエビデンスは抗うつ薬と心理療法がネガティブバイアスを修正し、うつ病の治療の理解に共通したメカニズムが有るという強力な証左を示している。興味深いことに、どの患者にどのような治療が適しているかを予測することも可能であると思われる。しかし、ネガティブバイアスがうつ病を予測し、発見し、治療し慢性化や再発を防ぐために有用かどうかはさらに検証する必要が有る。

ネガティブな認知がうつ病の原因かどうかという問いに対して重要な問題提起を行っていると思う。このようなメジャーな学術誌でこういった議論が出てくるのは自分にとっては好ましい。しかし、実際のところCBT的には認知バイアスがうつ病の原因か結果かという因果関係はそれほど重要でなく、うつ症状の悪循環の一端を担っているというだけで治療ターゲットになる。そう考えると因果関係のモデルではなく、循環モデルを神経科学的に提案することができるほうが望ましい。

リアルタイムfMRIニューロフィードバックを用いた扁桃体の活動の自己制御

Self-regulation of amygdala activation using real-time fMRI neurofeedback 2011 PLoS One

リアルタイムfMRIによるニューロフィードバックは、自分自身の刺激に体する反応と関連した神経生理学的機能の調節をリアルタイムフィードバックを用いて学習する際の被験者の脳の神経可塑性を検討することを可能にした。我々は、感情処理に重要な役割を果たす扁桃体の活動を自己制御するためのトレーニングの実現可能性を検討した。実験群の被験者は左側扁桃体のBOLDシグナルについて継続的に情報を与えられ、ポジティブな自伝的記憶の想起によってBOLDシグナルを上昇させるように教示された。一方で、コントロール軍では同様の課題を行ったが、頭頂間溝のBOLDシグナルをフィードバックした。扁桃体において、有意なBOLDシグナルの上昇が実験群においてみられた。この効果はフィードバックを行っていない状態でも残存した。実験群における扁桃体のBOLDシグナルの変化は、Tront alexithymia scaleの感情同定困難と負の相関が見られた。全脳の解析からはポジティブ記憶の想起において実験グンとコントロール群で有意差がみられた。機能的結合の解析からは扁桃体は前頭ー側頭ー辺縁ネットワークの広範な領域と相関していた。さらに、内側前頭極、内側前頭前野、前帯状回、上前頭皮質と扁桃体の機能的結合は、ニューロフィードバック中もそれ以外のときにも上昇していた。以上の結果は、健常者が扁桃体の活動をニューロフィードバックによって制御する方法を学習したことを示しており、神経精神疾患患者の治療への適用可能性を示唆するものである。

ニューロフィードバックによって扁桃体を直接制御可能という点は、我々にとって朗報だがポジティブ記憶を用いて上昇させるという点が臨床的に有意義だろうか？また、特定の方略をあらかじめ示唆するのは、本来のバイオフィードバックにおけるオペラント学習による自発的な制御方略の獲得とは少し異なるように思う。

全般的社会不安障害における悲しみ表情に対する内側前頭前野の過活動とオキシトシンによる調整

Medial frontal hyperactivity to sad faces in generalizes social anxiety disorder and modulation by oxitocin 2011 International Journal of Neuropsychopharmacology

全般性社会不安障害（GSAD）は脅威と関連したネガティブな社会的キューに対する辺縁系と前頭前野の活動の高まりと関連須津が、社会的に脅威でないネガティブな刺激に対する脳の反応はほとんど知られていない。神経ペプチドのオキシトシンは恐怖と関連した脳活動を減衰したりネガティブ刺激を再活性化することが示唆されている。我々はGSADと健常者を対象に非脅威的な悲しみ表情に対する皮質の活動への鼻腔からのオキシトシン注入の効果を検討した。被験者内二重盲検試験により、悲しみ表情と幸福表情に対する脳活動をオキシトシン、もしくはプラセボ注入後にfMRIで測定した。健常者と比較して、GSADでは悲しみ表情に対するMPFCとACCの活動上昇がみられた。オキシトシンは有意にこれらの領域の活動を減少させ、健常者と同レベルにした。これらの知見はGSADが非脅威的なネガティブな社会的刺激に対する皮質の活動と関連しており、オキシトシンんがこれらの脳活動を減衰することを示している。オキシトシンによる皮質の活動への調整は,GSADにおける社会的にネガティブな刺激の調整に対して神経ペプチドに広範な役割があることを強調するものである。

MPFCつながりで自分の論文を引用してもらっていた。わざわざ用いた刺激が社会不安障害にとって非脅威的だがネガティブ刺激であるということを書いているが、それが扁桃体や島の活動がみられなかった理由になっているようだ。扁桃体や島に体するオキシトシンの影響も検討できるとさらに良い結果だったのだろう。